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lunedì 23 dicembre 2013

Terapia adronica: bombardiamo il cancro con le particelle pesanti!

Quando parliamo di terapia contro i tumori a cosa pensiamo?
Forse il pensiero più immediato è alla chemioterapia. Beh, le cose non stanno proprio così, visto che la chemioterapia è solo parte (piccola parte, per alcuni tumori) della cura del cancro. Le terapie si sono evolute e persino la radioterapia, considerata un pilastro terapeutico inamovibile, ha fatto dei passi avanti. Spiegare i progressi della radioterapia non è semplicissimo ma ho chiesto ad un esperto di farlo per noi e di spiegarci cos'è l'adroterapia, il metodo più avanzato e preciso di terapia a base di radiazioni per la cura dei tumori. Ringrazio l'autore del pezzo per il suo contributo (interessante e molto divulgativo) e speriamo possa appassionarvi.
Adroterapia, vediamo di cosa si tratta?

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Radiazioni contro il cancro? Possiamo usare le radiazioni per curare il cancro.
Ma come, possono pensare alcuni, mi avevano detto che le radiazioni fanno male!
Esattamente questo è il punto: le radiazioni fanno male. Anche al cancro. Se riusciamo a fare più male al cancro che al paziente che lo ospita, abbiamo un beneficio. Del resto tutto è veleno, nelle dosi sbagliate, e la tecnica sta nel dosare le radiazioni in modo da danneggiare il più possibile il tumore e il meno possibile il paziente. Come funziona? Perché le radiazioni fanno male in particolar modo al cancro? Le radiazioni sono particelle. Quando queste particelle colpiscono il DNA, come minuscole pallottole, lo danneggiano. In particolare, lo danneggiano più facilmente mentre si sta duplicando, cioè quando è aperto, meno compatto e più esposto. A volte i danni al DNA sono riparati dalla cellula stessa, ma se sono abbastanza ingenti la uccidono. Con più frequenza la cellula si duplica, maggiore è il tempo in cui il DNA resta esposto al bombardamento delle radiazioni.
Il cancro è quindi particolarmente vulnerabile a questo tipo di attacco, perché rispetto alle cellule sane:
(a) si duplica molto frequentemente
(b) è meno capace di riparare i danni al DNA [1].

Chiaramente, se bombardiamo un tumore di radiazioni, bombardiamo anche le cellule sane del paziente, che a loro volta subiscono dei danni. Questo è un apparente controsenso: alcuni si chiedono: ma come? Le radiazioni causano i tumori e io le uso per curarli? Sì.
Dobbiamo soppesare il rapporto rischi/benefici: otteniamo un'alta probabilità di danneggiare il cancro in cambio di un certo rischio, tra cui per assurdo proprio la possibilità di sviluppare un altro cancro. Le radiazioni non sono l'unico modo per trattare il cancro, sono solo una delle terapie possibili, da valutare caso per caso e in combinazione (sono utili ad esempio per attaccare un cancro che non è possibile rimuovere chirurgicamente perché in posizione troppo delicata o non raggiungibile). Non ci addentreremo nei dettagli delle terapie contro il cancro, questo è altro macro-argomento che trovate trattato nel dettaglio in altri post (come ad esempio questo).

Raggi X: fuoco a volontà!

Ci sono diversi tipi di radiazioni con cui bersagliare un cancro, vale a dire differenti particelle-proiettili da scagliargli contro per danneggiare il suo DNA e ucciderne le cellule. La tecnica più diffusa è senza dubbio quella dei raggi X (si tratta di fotoni), quelli usati in dosi basse per le radiografie. Immaginiamo siano proiettili: si tratta di spararli ai nemici (le cellule cancerose) che però sono circondati da bersagli amici (le cellule sane). Osserviamo un grafico che descrive come varia la dose di radiazioni a seconda dellla profondità raggiunta:

Immagine presa dal sito del Particle Therapy Cancer Research Institute, Oxford, Regno Unito [2]

Come possiamo notare dal picco, una forte dose di energia (radiazioni) è rilasciata a ridosso della superficie, dove raramente è localizzato il tumore. L'energia rilasciata decresce man mano che ci addentriamo nel corpo. Cosa vuol dire? Per semplificare, vuol dire che:
(a) più il nostro bersaglio è nascosto il profondità, più dovremo sterminiare (anche) delle cellule buone;
(b) il raggio attraversa tutto il corpo, lasciando danni anche quando ha oltrepassato il bersaglio.

I nostri proiettili arrivano ai nemici, insomma, ma colpiscono anche cellule sane davanti e dietro. Solitamente, per limitare i danni del fuoco amico, si irraggia il tumore da più direzioni, in modo da lsciare il tumore come area più bersagliata al centro, e distribuendo i danni sui tessuti intorno in modo da non concentrarli su una particolare area sana. Ma non sarebbe meglio se i proiettili (le particelle) colpissero solo il tumore? E qui entra in gioco la terapia adronica.

Terapia adronica: puntate, mirate, fuoco!

Anziché usare i fotoni (raggi X), che sono estremamente leggeri (non hanno massa), si possono usare particelle più pesanti. La terapia adronica utilizza gli adroni, in particolare: (a) i protoni oppure (b) gli ioni pesanti (di carbonio).
Queste particelle sono più pesanti dei protoni (più massive), e rilasciano radiazioni in modo differente dai raggi X. Osserviamo il grafico di come viene dispersa l'energia dei protoni, in relazione alla distanza percorsa:

Immagine presa dal sito del Particle Therapy Cancer Research Institute, Oxford, Regno Unito [2]
Gli adroni utilizzati per la terapia adronica rilasciano una massiccia dose di radiazioni concentrata in un solo punto del loro percorso, nel grafico identificata come picco di Bragg (Bragg Peak). Il percorso è dunque ben diverso dai raggi X: poca energia viene rilasciata man mano che le particelle entrano in profondità, e moltissima invece nel picco di Bragg. Possiamo regolare l'intensità della radiazione in modo da focalizzare il picco di Bragg sul cancro, con precisione letteralmente millimetrica, e rilasciare lì le radiazioni.
Quindi:
(a) il rilascio dell'energia avviene in una zona molto limitata a una profondità che determiniamo ad arte
(b) la radiazione non attraversa tutto il corpo, ma si spegne poco dopo il picco di Bragg.

I nostri proiettili sono quindi molto più precisi rispetto ai raggi X. (A voler essere pignoli [1]: gli ioni pesanti rilasciano una certa dose di radiazioni anche dopo il picco di Bragg, mentre i protoni no; d'altro canto, gli ioni pesanti causano danni più ingenti, e rispetto ai protoni o ai raggi X sono più letali per le metastasi. Si tratta sempre di un compromesso rischi/benefici.).

Ma quali sono gli svantaggi? Prima di tutto, i costi. Per generare gli adroni serve un acceleratore di particelle, non è mica roba da poco (ne parliamo meglio più avanti), mentre la radioterapia può essere fatta con apparecchiature ben più economiche. Ovviamente, anche il costo di un'applicazione di terapia adronica (da 578 a 1300 Euro) è maggiore di quello dell'irraggiamento tradizionale (da 190 a 407 Euro) [3], ma naturalmente su questi costi grava anche la natura sperimentale della cura.
La terapia adronica è una tecnica ancora sperimentale, in corso di studio al momento, mentre l'irraggiamento con i tradizionali raggi X è una tecnica consolidata da anni di pratica e già ottimizzata da decine di studi. Anche se le pubblicazioni sull'efficacia della terapia adronica sono decine [3], vi sono tuttavia alcuni studi che indicherebbero come marginali i vantaggi della terapia adronica rispetto al tradizionale irraggiamento [4].
Solo il tempo e l'evidenza statistica ed empirica degli esperimenti ci diranno di più. L'idea di base dell'adroterapia è sicuramente interessantissima, ed esistono già centinaia di casi documentati di applicazioni di terapia adronica a diversi casi particolarmente ostici di tumore con esiti molto positivi: tumori pediatrici, tumori all'occhio, alle ossa, al cervello, al tratto gastrointestinale, alla prostata, ai reni, ai polmoni, al seno [3].

Si pensi a un tumore localizzato dietro l'occhio: grazie alla terapia adronica, possiamo colpirlo senza danneggiare i tessuti attorno (l'occhio stesso, il cervello), e l'alternativa chirurgica implicherebbe la rimozione dell'occhio. Al momento nel mondo ci sono una trentina di strutture in grado di applicare l'adroterapia. Solo sei, tuttavia, possono utilizzare gli ioni pesanti [3]. E di queste sei, tre sono in Giappone, una è in Cina, una è in Germania e una è in Italia: il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica a Pavia.

Eccellenza italiana: il CNAO

Ho avuto la possibilità di visitare il Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica durante la "notte dei ricercatori", evento pubblico gratuito verso la fine settembre 2013. L'istiuto è di recente fondazione, tanto che la fase sperimentale terminerà nel 2014, quando le cure ai pazienti entreranno a pieno regime (circa 2000 pazienti trattati all'anno). Quali tipi di pazienti? Come dicevamo prima, la terapia adronica si confà a casi di tumori dove le terapie convenzionali avrebbero scarse probabilità di successo, ad esempio tumori in zone critiche o radioresistenti.
Vista la natura sperimentale della cura, la fondazione dell'istituto ha richiesto grandi sforzi tecnici, che hanno portato all'eccellenza. Disegnare e assemblare un sincrotrone (l'acceleratore di particelle usato per la terapia adronica), insieme a tutte le strutture pensate per contenerlo, non è un'impresa da poco! Non solo si sono formate quindi altissime competenze tecnologiche, quindi, ma c'è anche stato un grande risparmio di risorse: costruendo da sé il sincrotrone e struttura, si è risparmiato tra il 30% e il 50% dei costi rispetto a farselo assemblare da un'azienda specializzata.

Il sistema di puntamento del fascio di particelle. Sul lettino, un manichino. Le linee rosse sono parte del sistema di posizionamento. Foto di N. Nazzicari.

Questa è la sala dove il paziente viene irraggiato. Il fascio di particelle colpisce con precisione millimetrica, quindi il posizionamento del paziente è cruciale. Occorre anche tener conto anche dei movimenti fisiologici del paziente (per esempio cuore che batte, respiro):


Ecco il sincrotrone. Le particelle vengono create dal dispositivo color porpora, e lanciate nell'anello. Il fascio per irradiare il paziente viene prelevato dal circuito e fatto risalire lungo la struttura a scivolo che si vede in alto a sinistra, per poi sbucare nella stanza della foto precedente e colpire il tumore del paziente sul lettino.

Le particelle sono generate dal sincrotrone. Il paziente non sa che sotto di sé c'è una sala gigante che contiene una gigantesca macchina (diametro 25 metri, lunghezza 80). Questa macchina accelera le particelle che verranno poi pescate, mandate al piano superiore e sparate contro il cancro. Il sincrotrone deve il suo nome a una serie di magneti (gli apparecchi con il guscio blu della foto) che devono appunto sincronizzarsi per controllare l'accelerazione delle particelle. Il vantaggio principale del sincrotrone (a differenza ad esempio del ciclotrone) è che i tecnici possono calibrare accuratamente il raggio di particelle accelerate (frequenza etc.), così da ottenere il picco di Bragg alla distanza ottimale per il singolo trattamento. I costi della terapia adronica (sia degli impianti che del singolo trattamento) dovrebbero ridursi nel corso degli anni grazie alle migliorie tecniche e alla consolidazione tecnologica, ma l'impiego futuro della terapia adronica dipenderà largamente da quanto evidenti saranno i suoi benefici rispetto alle alternative [3]. Pensare di arrivare a sconfiggere delle tipologie di cancro che pensavamo intrattabili piegando al nostro volere certe particelle subatomiche pesanti è un grande conquista.
Ci mostra, ad esempio, come la ricerca di base (la fisica delle particelle, in questo caso) possa portare alle applicazioni più disparate. Come ci ricorda xkcd, la scienza ci dà degli strumenti. Possiamo vivere più a lungo proprio grazie a quelle persone che li hanno progettati, non arrendendosi all'ineffabilità del fato.
Il fatto che uno dei pochi centri nel mondo a poter utilizzare questi strumenti sia in Italia non può che farci estremamente piacere.


[1] Tatsuya Ohno, Particle radiotherapy with carbon ion beams, EPMA Journal 2013, 4:9 http://www.epmajournal.com/content/4/1/9
[2] Particle Therapy Cancer Research Institute, Oxford http://www.ptcri.ox.ac.uk/research/introduction.shtml
[3] Loeffler and Durante, Charged particle therapy—optimization, challenges and future directions, Nature Reviews Clinical Oncology 2013, 10 http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v10/n7/full/nrclinonc.2013.79.html
[4] Aaron M. Allen et al., An evidence based review of proton beam therapy: The report of ASTRO’s emerging technology committee, Radiotherapy and Oncology 2012, 103:1
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167814012000588

L'autore:  
Simone Marini è un ingegnere biomedico che si occupa di modelli matematici per prevedere le interazioni tra macromolecole. Attualmente fa il ricercatore (come post doc) in Italia dopo aver passato quattro anni in Cina ed essere tornato a casa in corriera.
Il suo blog: http://www.dottornomade.com

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Interessante, vero?

Alla prossima (e buone vacanze a tutti!)
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Commenti (13)
yos ha commentato...
Speriamo di non averne mai bisogno, ma se dovesse capitare, chiedo di farmi curare a Pavia...

Si parla troppo spesso di malasanità, ma quando ti accorgi che in Italia, ci sono dei centri di eccellenza (e non mi sto riferendo a questo caso specifico) ti viene il magone
Grezzo ha commentato...
La ricerca medica è sempre un argomento fatto di innoavazioni e passi avanti. Certo vedere un simile apparecchio, enorme, concepito con il solo scopo di "colpire" il cancro da anche la dimensione di quanto sia ancora terribile il bersaglio che vogliamo sconfiggere.
Luca Cavalieri ha commentato...

Mi sembra indubbiamente assai interessante, ma temo che comunque questa macchina spara-adroni sia, in definitiva, un po' troppo costosa :-(
Se fosse l'arma definitiva, avrei comunque dubbi sulla realizzabilità (molto meglio spendere soldi per stadi di calcio o aerei da caccia). Ma dato che sembra in grado di ottenere solo miglioramenti, non credo che avrà grandi sviluppi.
Itwings ha commentato...
Buon Natale, Salvo! E ancora grazie.
The Foe-Hammer ha commentato...
Anziché usare i fotoni (raggi X), che sono estremamente leggeri

Un appunto da fisico pignolo :

I fotoni non sono estremamente leggeri, non hanno massa quindi non hanno alcun peso

;)
Simone Marini ha commentato...
Hai assoultamente ragione ~essendo un articolo divulgativo, pensavo di semplificare le cose dicendo che sono solo molto molto leggeri :)

Chiedo a Salvo se per favore puo' aggiungere una parecisazione del tipo:

"estremamente leggeri (non hanno massa)"

Grazie per la puntualizzazione!
Simone Marini ha commentato...
Ah, e ho anche trovato un mio typo> "votla" -> "volta"
André ha commentato...
E' incredibile constatare come i nostri scienziati siano bravi e volenterosi. Un progetto ciclopico portato avanti nonostante tutti i problemi e i tagli che la ricerca Italiana subisce. C'è davvero da essere orgogliosi di essere Italiani!
Alessandro ha commentato...
Articolo semplice ed efficace, chiaro per chiunque.
Ho apprezzato molto l'aver ricordato che la ricerca di base non è mai inutile.
lufo88 ha commentato...
Un articolo chiaro e semplice (a tratti troppo, ma credo vada bene così). Solo un appunto, usa solo il termine raggi X, fotone è associata all'intero spettro elettromagnetico. :-)
frankbat ha commentato...
Vedere una macchina cosi' grande costruita solo per colpire un bersaglio piccolissimo mi ha fatto pensare che e' un po' come sparare ad una zanzara con un cannone navale. Ma probabilmente ha ragione Grezzo quando dice che questo "da anche la dimensione di quanto sia ancora terribile il bersaglio che vogliamo sconfiggere."
E comunque, sempre, complimenti agli scienziati italiani.
Pritcher ha commentato...
@Luca Cavalieri
Sono in corso ricerche allo SLAC per lo sviluppo di acceleratori di particelle "da tavolo" ad energie di parecchi GeV tramite impulsi laser, se daranno i risultati sperati potrebbe essere la chiave per rendere facilmente accessibile questo tipo di cure.
Siam Camp SamuiNRC ha commentato...
ottimo, anche se ancora sperimentale mi sembra un passo molto avanti...
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